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Der Begriff der „LDL-Hypothese“ wird häufig verwendet um den Zusammenhang von LDL Cholesterin (LDL-C) und kardiovaskulären Ereignissen zu beschreiben. Im Hinblick auf aktuelle Studienergebnisse stellt sich die Frage, inwieweit dieser Terminus noch adäquat ist. Vor dem Hintergrund der Daten zur kausalen Bedeutung des LDL für die molekulare und zelluläre Pathogenese der Atherosklerose, der Epidemiologie und der klaren genetischen Assoziation von LDL-C und Herzinfarktrisiko sowie der großen Statin-Studien sowie dem Beleg einer Ereignis-Reduktion durch eine nicht Statin-vermittelte LDL Senkung in der IMPROVE-IT Studie erscheint der Terminus „Hypothese“ überholt und der Begriff „LDL-Kausalität“ adäquat.

Man unterscheidet:

Normalwerte Cholesterin

AbkürzungBeschreibungNormwerte mg / dl
TCGesamt-Cholesterinunter 240 mg / dl
LDLLDL-Cholesterinunter 160 mg / dl
HDL
Frauen
Männer
HDL-Cholesterinüber 40 mg / dl
45 - 65 mg / dl
35-55 mg / dl
TRGTriglycerideunter 150 mg / dl

Der Begriff „LDL-Hypothese“ wird häufig verwendet, um den Zusammenhang von LDL-Cholesterin und kardiovaskulären Ereignissen zu beschreiben. Welche Rolle das Lipoprotein in der Pathogenese der Atherosklerose tatsächlich spielt, bestätigen epidemiologische Daten ebenso wie genetische Assoziationsstudien bei Herzinfarkt sowie große Statin-Studien. Aktuelle Daten zeigen nun, dass auch eine nicht-Statin-vermittelte LDL-Reduktion die Rate kardiovaskulärer Ereignisse verringert – es scheint demnach an der Zeit, die „LDL-Kausalität“ zu akzeptieren.

Kausale Rolle bei Atherosklerose

Auf welche Weise LDL-Cholesterin (LDL-C) – insbesondere seine oxidierten Formen – die Pathogenese der

  • vaskulären Inflammation,
  • endothelialen Dysfunktion,
  • Entstehung früher atherosklerotische Plaques
  • bis hin zur Plaqueruptur

beeinflussen, ist im Detail bekannt, auf molekularer wie zellulärer Ebene. Die kausale Rolle von LDL-C als echter Risikofaktor der Atherogenese ist unstrittig. Die US-amerikanischen Lipid-Leitlinien schreiben wörtlich „These studies […] establish a central, causal role of atherogenic cholesterol-containing lipoprotein particles, particularly LDL, in the genesis of coronary heart disease and atherosclerotic cardiovascular disease“.

LDL-Cholesterin-Pathogenese

Schematische Darstellung der Rolle von LDL-Cholesterin in der Pathogenese der Atherosklerose.
© Quelle: Custodis F, Laufs U.

LDL-Cholesterin (LDL-C): Das LDL-C wird zur Bestimmung des Atheroskleroserisikos und zur Verlaufskontrolle bei Therapien mit lipidsenkenden Medikamenten verwendet. Für das LDL-Cholesterin existieren Zielwerte, die sich nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko richten. Das Prinzip der homogenen LDL-C Assays beruht auf der Messung des Cholesterins nach Einwirkung spezifischer Detergentien bzw. photometrischer Bestimmung der agglutinierten LDL-Partikel. Die homogenen Assays erlauben eine vom Nüchternzustand unabhängige LDL-C Bestimmung.

Diese Tests haben wegen ihrer höheren Präzision die früher verwendete Friedewald-Formel zur Berechnung des LDL-C abgelöst (LDL-C [mg/dl] = Gesamtcholesterin – HDL-C – [Triglyceride/5]). Die Bestimmung der Triglyceride dient hierbei der Abschätzung des VLDL-C. Sie dürfen bei Verwendung der Formel nicht höher als 400 mg/dl liegen, da sich bei schwerer Hypertriglyceridämie die Triglyceride in den LDL- und HDL- Partikeln anreichern können und die Zusammensetzung der VLDL-Partikel großen Schwankungen unterliegt.

Korrelation mit Infarkt und Tod

Epidemiologische Studien und Register zeigen übereinstimmend eine Korrelation des Serumcholesterin und insbesondere des LDL-C mit Myokardinfarkt und kardiovaskulärem Tod. Die Beziehung zwischen LDL-C und kardiovaskulären Ereignissen ist jedoch nicht linear, sondern flacht mit niedrigeren LDL-C-Werten ab – auch dies ein Hinweis auf die kausale Bedeutung des LDL in der Pathogenese der Atherosklerose.

Genetische Assoziation

Das Prinzip der Mendelschen Randomisierung prüft inwieweit die genetisch determinierte Regulation eines Markers, z. B. eines Laborwerts, mit den klinischen Ereignissen korreliert. Für das HDL-Cholesterin gilt: Menschen, die genetisch determiniert ein niedrigeres HDL-Cholesterin aufweisen, unterscheiden sich im Herzinfarktrisiko nicht von der Allgemeinbevölkerung.

Demnach handelt es sich beim HDL-Cholesterin um einen Risikomarker, nicht jedoch um einen kausalen Risikofaktor

Für das LDL-Cholesterin ist dagegen bewiesen, dass eine genetisch bedingte Veränderung der Serumkonzentration direkt mit dem Risiko für Myokardinfarkt korreliert. Eine große Meta-Analyse an über 300 000 Menschen zeigt, dass die lebenslange Exposition mit niedrigen LDL-C-Serumkonzentrationen linear mit einem erniedrigten Risiko korreliert.

Ist LDL-C genetisch determiniert langfristig um 1 mmol / l (38,7 mg / dl) reduziert, nimmt das KHK-Risiko um 54,5 % ab.

Effekte einer lebenslangen Exposition

Nach Daten, die Brian Ference im November 2014 auf dem Kongress der American Heart Association vorgestellt hat, gilt diese Beziehung auch

  • für Mutationen von NPC1L1 (der Angriffsstelle von Ezetimib) und
  • für PCSK9 (der Angriffsstelle der neue PCSK9-Inhibitoren).

Kürzlich bestätigten Stitziel et al., dass die Mendelsche Randomisierung auch für Mutationen des NPC1L1 gilt. Sie identifizierten 15 inaktivierende Mutationen dieses Gens. Eine von 650 Personen ist heterozygoter Träger einer inaktivierenden NPC1L1-Mutation. Die Betroffenen weisen im Durchschnitt ein um 12 mg / dl niedrigeres LDL-C auf. Der Carrier-Status ist mit einer 53 %igen relativen Risikoreduktion für KHK assoziiert. Neben dem Beleg der Kausalität liegt die Bedeutung der genetischen Studien darin, die Effekte einer langjährigen lebenslangen Exposition zu demonstrieren. Dies wird auch durch das Krankheitsbild der familiären Hypercholesterinämie verdeutlicht [10].

Meta-Analysen von Statin-Studien

Eine Senkung des LDL-Cholesterins durch Statine reduziert die kardiovaskulären Sterblichkeit – im Wesentlichen dadurch, dass es um 20–25 % seltener zu Herzinfarkten kommt. Die großen prospektiven Meta-Analysen der „Cholesterol Treatment Trialists Cooperation“ zeigen, dass eine LDL-C-Senkung pro 1 mmol / l (38,7 mg / dl) das relative Risiko um 22 % reduziert. Die absolute Risikoreduktion hängt von drei Faktoren ab:

  1. der Höhe des Ausgangs-Cholesterins,
  2. dem globalen vaskulären Risiko eines Patienten und
  3. dem Ausmaß der LDL-Reduktion.

Eine aktuelle Meta-Analyse von Boekholdt et al ergänzt diese Befunde. Sie umfasst knapp 40 000 Patienten aus acht Studien, die mit einem Statin behandelt worden waren. Die Autoren bezogen die einzelnen Patientendaten in die Analyse ein (im Unterschied zu einer Analyse der Mittelwerte einzelner Publikationen).

Die Daten zeigen Folgendes:

LDL-C-Risiko

Risikoreduktion durch Statine im niedrigen LDL-Bereich und Darstellung der interindividuellen Variabilität des Ansprechens auf eine Statin-Medikation

  1. Die Beziehung von LDL-C und kardiovaskulärem Risiko gilt auch für Werte deutlich unter 70 mg / dl. Bis zu einem Bereich von ca. 40 mg / dl besteht eine lineare Korrelation zwischen LDL-C und der relativen Risikoreduktion.
  2. Beim Ansprechen auf ein Statin bestehen große interindividuelle Unterschiede. Dies ist u. a. durch das individuell unterschiedliche Ausmaß von hepatischer Synthese und intestinaler Resorption sowie durch interindividuelle Unterschiede in der Regulation des LDL-Rezeptors und Cholesterin-Metabolismus erklärt.
Dies bedeutet für die Praxis, dass bei einer festen Statindosierung Patienten mit geringerem Ansprechen auch einen deutlich geringeren Nutzen in Bezug auf Risikoreduktion haben.

Langzeitdaten der WOSCOPS-Studie

Chris Packard, der Senior-Author der „West of Scotland Coronary Prevention Study“ [15] stellte auf dem AHA-Kongress spannende 20-Jahres-Daten vor. 5595 Männer (45–64 Jahre) mit Hypercholesterinämie wurden zwischen 1989 und 1995 mit 40 mg Pravastatin oder Placebo behandelt. Diese wertvollen Langzeitdaten stehen zur Verfügung, weil es in Großbritannien möglich ist, verschiedene Datenbanken (Todesregister, Cancer-Register, Hospitalisationen im National Health Service) zu kombinieren (Record-Lincage). In Deutschland ist dieser wichtige Forschungszweig aufgrund von Datenschutzrichtlinien verbaut.

Die in der Primärstudie beobachteten Unterschiede in der kardiovaskulären und Gesamtsterblichkeit werden langfristig kontinuierlich größer. Aufgrund der mit dem Lebensalter deutlich zunehmenden Inzidenz wird damit der Effekt der Statinmedikation über die Jahre quantitativ immer relevanter.

Dies gilt, obwohl die Patienten nach Ende der Studie nur zum Teil weiter mit Statin behandelt wurden bzw. ein Cross-Over aus der Placebo-Gruppe anzunehmen ist. Derselbe Effekt zeigt sich für Revaskularisation und Schlaganfall. Ferner gingen auch Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz zurück, da Myokardinfarkte und Re-Infarkten verhindert wurden.

Die Behandlung von Männern im mittleren Lebensalter mit einem Statin ist möglicherweise eine der potentesten Chancen, eine Herzinsuffizienz zu verhindern.

Gewinn an ereignisfreien Lebensjahren

Insgesamt – so berechneten es die Autoren – führt die Behandlung mit einem Statin bei Hypercholesterinämie im mittleren Alter für 4 Jahre im weiteren Lebensverlauf zu einem Gewinn von 5 ereignisfreien Lebensjahren. Dabei werden nur harte Endpunkte, d. h. nicht-tödlicher Myokardinfarkt und kardiovaskulärer Tod, berücksichtigt. In seinem Vortrag merkte Packard an, dass der hoch signifikante Effekt der Statin-Therapie durch eine „number needed-to-treat“ (NNT) nicht gut dargestellt werden kann, da logischerweise bei Patienten mit Mitte 50 noch wenige Ereignisse auftreten.

Wünschenswert wären an dieser Stelle neue Begriffe, um die positiven Therapieeffekte zu verdeutlichen. Parameter wie der Gewinn von ereignisfreien Lebensjahren oder das sogenannte „Gefäßalter“ könnten hier hilfreich sein.

Lipoprotein (a)

Die in der Leber gebildete Fett-Eiweiß-Verbindung Lp(a) ist ein LDL-Partikel, das an das klebrige Eiweißmolekül Apolipoprotein(a) gebunden ist. In zu hoher Menge fordert es die Blutgerinnung, also Thrombosen, und gilt als eigener Risikofaktor für Arteriosklerose, Herzinfarkt und Schlaganfall. Der individuelle Blutspiegel von Lp(a) ist genetisch fixiert. Dennoch lässt sich ein zu hoher Lp(a)-Spiegel senken, etwa durch Vitamin C (aus Sanddorn, Kiwis, Zitrusfrüchten…) oder Niacin (Vitamin B3, aus Bierhefe, Milch, Weizenkeimen…).

Erhöhter Lp(a)-Wert

  • Arteriosklerose (koronare Herzkrankheiten, Herzinfarkt, Schlaganfall)
  • Chronisches Nierenversagen
  • Nephrotisches Syndrom (Nierenerkrankung)
  • Schilddrüsenunterfunktion
  • Schlecht eingestellter Diabetes mellitus

Verminderter Lp(a)-Wert

  • Schilddrüsenüberfunktion
  • Therapie mit Niacin (Vitamin B3)

REFERENZBEREICHE

  • Lipoprotein(a)
    0-30 mg/dl* im Serum
  • Apolipoprotein A,
    Erwachsene: 90-170 mg/dt*
    * Werte abhängig vom Testverfahren
LDL Cholesterin

HDL und LDL Cholesterin

LDL-Cholesterin
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Letzte Änderungen auf dieser Seite fanden am 29.10.2018 statt.